我們的身體具有非凡之力，能夠記住過去所遇到過的過敏原、病原體、傷口和刺激物，并于再次遇到該事件時(shí)作出更迅速的反應(yīng)。這種突出的敏感性也有助于我們應(yīng)對(duì)新的威脅。盡管保持著這種警備狀態(tài)能夠增強(qiáng)我們對(duì)病原體的抵抗力，但這種記憶也可能是適應(yīng)不良狀態(tài)的，并導(dǎo)致慢性炎癥性疾病和癌癥。隨著我們生活中新的病原體、過敏原和污染物的不斷出現(xiàn)，揭示這些現(xiàn)象分子基礎(chǔ)的緊迫性已經(jīng)上升到了新的高度。本文作者回顧了自2007年以來，炎癥記憶領(lǐng)域是如何發(fā)展的，當(dāng)時(shí)研究人員意識(shí)到非特異性記憶包含在細(xì)胞核中并在表觀遺傳水平傳播。這篇文章也回顧了最近的一系列新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了記憶不僅僅是免疫系統(tǒng)的特權(quán)，而且還延伸到了皮膚、肺、腸和胰腺的上皮以及神經(jīng)元等。盡管炎癥的表觀遺傳記憶仍在研究中，但現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其與可能的大腦疾病(如阿爾茨海默病)和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。本篇綜述中，作者思考并總結(jié)了這些表觀遺傳記憶的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)以及它對(duì)人類健康和疾病的影響。

炎癥和組織記憶概述

我們組織中的短壽命和長(zhǎng)壽命細(xì)胞感知并響應(yīng)炎癥、代謝和微生物的刺激等，即使在初次刺激消失后也能保持警覺狀態(tài)。激活的細(xì)胞能夠更迅速的對(duì)次級(jí)觸發(fā)器作出反應(yīng)，提供抗病原體和促進(jìn)修復(fù)功能。但是這種情況如果不加以控制，那么這些被激活的細(xì)胞就會(huì)加劇炎癥病變并導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

Fig1 炎癥和組織記憶概述

記憶機(jī)制

在初級(jí)刺激之后，位于關(guān)鍵炎癥記憶基因遠(yuǎn)端（增強(qiáng)子）區(qū)域內(nèi)的一組應(yīng)激反應(yīng)位點(diǎn)“記憶域”被打開。通過刺激特異性轉(zhuǎn)錄因子（TFs, transcription factors），使其有能力識(shí)別并結(jié)合到其他封閉的染色質(zhì)中的基序上，從而實(shí)現(xiàn)可訪問性。一旦記憶域可以訪問，廣泛的應(yīng)激反應(yīng)TF FOS與其他AP-1家族成員（如JUN）異源二聚化，并與幾個(gè)在這些域內(nèi)也具有結(jié)合基序的穩(wěn)態(tài)TF一起獲得訪問權(quán)限。在這個(gè)炎癥階段，某些免疫引發(fā)的長(zhǎng)非編碼RNAs（IncRNAs）被轉(zhuǎn)錄，與中介體復(fù)合物（Med）結(jié)合，Med在拓?fù)鋵W(xué)上將刺激激活增強(qiáng)子與它們的基因啟動(dòng)子結(jié)合起來，從而啟動(dòng)RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。TFs和 IncRNAs 都可以結(jié)合并招募組蛋白修飾物，特別是增強(qiáng)子上的 H3K4me1和啟動(dòng)子上的 H3K4me3。一旦炎癥和壓力消退，刺激特異性TF、 FOS和 IncRNA表達(dá)減弱，穩(wěn)態(tài)TF和這些組蛋白修飾使得記憶相關(guān)基因保持啟動(dòng)狀態(tài)，但在很大程度上是轉(zhuǎn)錄惰性的。在這種開放的記憶狀態(tài)下，由各種壓力激活的TF FOS 可以獨(dú)立于染色質(zhì)開放的“先驅(qū)樣因子”運(yùn)行，以快速調(diào)用記憶相關(guān)基因的記憶相關(guān)轉(zhuǎn)錄（Ac, acetylation乙酰化; Me, methylation甲基化）。

Fig2 記憶機(jī)制

在過去的5年里，我們開始認(rèn)識(shí)到組織內(nèi)的長(zhǎng)壽細(xì)胞會(huì)記住它們的經(jīng)歷，并能以對(duì)宿主有益（抗病原體和促進(jìn)修復(fù)）或有害（炎癥和癌癥）的方式利用這些記憶（圖1）。因此，通過長(zhǎng)壽細(xì)胞調(diào)整組織反應(yīng)的能力可能有希望成為減輕疾病的安全手段。然而，操縱細(xì)胞記憶，需要類似于人類細(xì)胞圖譜，即在不同的人類細(xì)胞類型和各種刺激后有詳細(xì)的特定背景記憶圖。

組織是上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、微生物和其他細(xì)胞的復(fù)合體，它們共同經(jīng)歷著健康和疾病的整個(gè)過程。盡管對(duì)個(gè)別細(xì)胞類型的記憶進(jìn)行了研究，目前主要集中在長(zhǎng)壽的免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞上，但對(duì)特定組織內(nèi)不同細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的相對(duì)貢獻(xiàn)和聯(lián)合作用還不清楚。此外，值得注意的是：母體腸道微生物群的失調(diào)、懷孕期間感染、飲食改變或壓力所導(dǎo)致的炎癥環(huán)境改變，可能會(huì)在成長(zhǎng)中的胎兒體內(nèi)引發(fā)表觀遺傳記憶，也可能是影響后代大腦發(fā)育和神經(jīng)元行為的系統(tǒng)信號(hào)。像許多組織干細(xì)胞一樣，神經(jīng)元的長(zhǎng)壽命使其成為長(zhǎng)期儲(chǔ)存表觀遺傳記憶的理想細(xì)胞，可能與小膠質(zhì)細(xì)胞合作，大腦的常駐巨噬細(xì)胞被證實(shí)會(huì)對(duì)來自腸道微生物群的信號(hào)作出反應(yīng)。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，島狀皮層的神經(jīng)元能夠記住腸道炎癥，當(dāng)選擇性地重新激活時(shí)，足以引發(fā)炎癥。在未來，這一領(lǐng)域的進(jìn)展將是有趣的，特別是有越來越多的證據(jù)表明阿爾茨海默病與炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞間功能紊亂有關(guān)。

許多小鼠實(shí)驗(yàn)主要采用組織損傷模型對(duì)炎癥記憶進(jìn)行驗(yàn)證，將抗病原體、炎癥反應(yīng)和修復(fù)程序聯(lián)系起來。然而，組織損傷和隨后的修復(fù)是個(gè)復(fù)雜的過程，其中受損誘導(dǎo)的反應(yīng)所引起的組織記憶可能是廣泛的生理適應(yīng)的基礎(chǔ)。利用這種復(fù)雜性，最近有研究發(fā)現(xiàn)在皮膚創(chuàng)傷后，被誘導(dǎo)的上皮干細(xì)胞積累并保留了不同的表觀遺傳記憶，這些記憶共同提高了它們的功能和修復(fù)能力（細(xì)胞的可塑性、傷口修復(fù)和感染防護(hù)）。

我們一生中，身體會(huì)經(jīng)常暴露在大量不同的炎癥和傷害誘發(fā)因子之下，這使得我們?cè)谌祟惿韺W(xué)背景下加深了對(duì)表觀遺傳記憶，以及不同細(xì)胞角色壽命的理解。因此，除了上皮干細(xì)胞之外，其他細(xì)胞類型是否同樣儲(chǔ)存了它們獨(dú)特的經(jīng)驗(yàn)記憶，如果是的話，它們是否也能有選擇地使用記憶來適應(yīng)新的挑戰(zhàn)。但是存在一個(gè)關(guān)鍵的問題：雖然累積性記憶對(duì)增強(qiáng)機(jī)體健康有著不少的吸引力，但多樣化和累積性記憶也有可能造成不良的后果，如慢性炎癥性疾病和癌癥。在未來，了解不同的記憶是如何被分割和有選擇地回憶，可能會(huì)為今后開發(fā)利用好記憶和清除壞記憶的治療策略提供有價(jià)值的突破口。

最后，盡管這一領(lǐng)域的研究激增，但關(guān)于我們組織的長(zhǎng)壽細(xì)胞在遭遇壓力時(shí)獲得的表觀遺傳記憶，仍有許多東西有待研究。考慮到氣候變化（如污染）和新的病原體（如過敏原）使我們會(huì)面對(duì)的誘發(fā)因子發(fā)生了巨大的變化，而解讀環(huán)境記憶的細(xì)節(jié)，能夠使我們深入地了解在提高組織適應(yīng)性和慢性疾病易感性之間的進(jìn)化權(quán)衡。